После четырех лет полного забвения Питер Паркер ведет двойную жизнь, где его личность стерта из памяти всех, кого он любил. Днем он балансирует на грани нищеты, пытаясь сводить концы с концами, а ночью патрулирует крыши, сдерживая волну преступности, которая захлестывает город. Его одиночество нарушает появление Нормана Озборна, который, используя новейшие технологии и генетические эксперименты, создает армию наемников с уникальными способностями. В то же время в городе активизируется таинственный вор, который крадет не деньги, а секретные разработки корпораций, оставляя за собой лишь разрушенные лаборатории. Паркер вынужден расследовать эти дела, но каждое его действие привлекает внимание полиции, которая считает его главным подозреваемым. Столкнувшись с лидером наемников, он узнает, что Озборн планирует использовать его ДНК, чтобы создать идеального солдата, и для этого похищает образцы крови из больницы, где работает Паркер. Финальная схватка происходит на строительной площадке небоскреба, где герой, лишенный поддержки и союзников, использует лишь свою изобретательность и паутину, чтобы остановить запуск смертоносного вируса, который должен был уничтожить половину Манхэттена.